In het vakgebied van tissue engineering zijn techniek en geneeskunde innig met elkaar verweven. Nieuwe technologieën bieden pasklare reserveonderdelen voor een beschadigd of versleten lichaam, gekweekt in het laboratorium met eigen cellen van de patiënt. Toch zijn nog maar weinig toepassingen van tissue engineering het niveau van het laboratorium ontstegen. Het samenwerkingsproject Translational Regenerative Medicin-programma (TeRM) moet daar verandering in brengen. Dit consortium van technische universiteiten, academische ziekenhuizen en spin-off bedrijven kreeg onlangs vijftien miljoen euro toegekend uit de Smart-Mix-subsidiepot.

“We willen binnen vijf jaar verschillende technologieën klinisch toepasbaar maken”, zegt de Twentse hoogleraar Clemens van Blitterswijk. Hij is kartrekker van het Translational Regenerative Medicinprogramma (TeRM), waarin onderzoekers van de UT en de TU/e samenwerken met verschillende academische ziekenhuizen en vijf spin-off bedrijven. Het programma heeft als doel tissue engineering-technieken toepasbaar te maken in het ziekenhuis. “We concentreren ons op twee groepen weefsels. De ene helft van de projecten richt zich op het herstel van bot en kraakbeen en de andere helft op weefselherstel in hart en bloedvaten.”
In totaal worden binnen TeRM acht projecten gestart die de komende vijf jaar de technologie naar de kliniek moeten brengen. Hoewel het gaat om hersteltechnieken voor zeer verschillende weefsels, hebben de projecten elkaar nodig om succesvol te zijn. “Kennis van bioreactoren en stamcellen is in alle projecten belangrijk en ook met regelgeving krijgen alle projecten te maken”, zegt Van Blitterswijk. “De kracht van TeRM is dat de opgedane kennis voor alle partners beschikbaar is, zodat het doel om de technologie in korte tijd naar de kliniek te brengen, ook haalbaar wordt.”
Volgens Van Blitterswijk is ook de deelname van spin-off ondernemingen aan het consortium onontbeerlijk. “Als we in het laboratorium een nieuwe technologie ontwikkelen, zoeken we naar het bewijs dat de technologie werkt. Maar dan heb je nog geen bruikbaar product. De echte productontwikkeling moet in een bedrijf gebeuren, dat is geen taak voor de universiteit.”
Veelbelovende technologieën, bundeling en uitwisseling van kennis, samenwerking tussen onderzoekers, artsen en bedrijven: het kan haast niet anders of binnen vijf jaar zijn via tissue-engineering ontwikkelde hartkleppen, bloedvaten, heupen en knieën gemeengoed. Van Blitterswijk is dan ook zeker optimistisch, al heeft hij geleerd van het verleden. “Het TeRM-programma is ook nodig om uit te zoeken wat al die veelbelovende technologieën echt waard zijn voor artsen en patiënten”, zegt hij. “Helaas zijn goede resultaten in kweekschalen of zelfs proefdierexperimenten geen garantie dat een methode ook werkt in mensen. In het verleden hebben we dat gezien met tissue engineering van bot. We hebben in 1997 IsoTis opgericht om de technologie daarvoor naar de kliniek te brengen. De resultaten vielen toen erg tegen: bij de patiënten vonden we veel minder bot dan in de proefdierexperimenten. Kennelijk was de technologie nog niet rijp. Nu zijn we echter tien jaar verder en denken we dat de klinische experimenten wel succesvol zullen zijn. Het huidige dragermateriaal voor de botcellen is bijvoorbeeld tien keer beter dan wat we destijds gebruikten. Het dragermateriaal fungeert niet meer alleen als een mal die zorgt dat het nieuwe bot de juiste vorm krijgt, maar zet de cellen ook actief aan tot het maken van nieuw botweefsel.”

Fitness met hartkleppen
Een baby met een aangeboren hartafwijking krijgt kort na de geboorte een nieuwe hartklep. Precies op maat en gemaakt uit cellen die tijdens de zwangerschap uit het vruchtwater zijn gehaald. Er zijn geen afstotingsproblemen en de klep groeit mee met het hartje van de patiënt, waardoor vervolgoperaties niet nodig zijn. Aan de TU/e worden al lichaamseigen hartkleppen gemaakt, die binnen het TeRM-programma in vijf jaar geschikt worden gemaakt voor gebruik in patiënten.
In een grote, lichte laboratoriumruimte opent de Eindhovense hoogleraar Soft Tissue Biomechanics & Engineering Frank Baaijens een broedstoof met enkele hartkleppen in spe. Ze groeien in bioreactoren waar een vloeistof doorheen wordt gepompt. Zo wordt het kweekmedium steeds ververst en went het weefsel aan de drukverschillen in het hart. “We halen cellen uit de wand van een bloedvat in het been die we eerst vier weken opkweken, zodat we er genoeg van hebben”, vertelt Baaijens. “Vervolgens zaaien we ze in een afbreekbare mal. Gedurende nog eens vier weken degradeert die mal en groeien de cellen uit tot een stukje weefsel in de vorm van een hartklep. De ‘hartslag’ die we in de bioreactor simuleren, zorgt ervoor dat het weefsel de benodigde stevigheid krijgt. De cellen worden als het ware getraind.”
Patiënten met een defecte hartklep kunnen momenteel op twee manieren geholpen worden. Wie ouder is dan 65 jaar krijgt meestal een bioprothese, een stukje dood hartklepweefsel van bijvoorbeeld een varken. Zo’n bioprothese gaat slechts een jaar of tien mee. Daarom krijgen jongere patiënten vaak een kunsthartklep. Die blijft in principe goed, maar de patiënt moet levenslang antistollingsmiddelen gebruiken. Voor jonge patiëntjes is dat niet het grootste probleem. Baaijens: “Kinderen die in de groei zijn, moeten vaak meerdere keren geopereerd worden, omdat de kunsthartklep te klein is geworden. Dat zijn flinke ingrepen, met grote kans op complicaties. Vandaar dat kinderartsen een hartklep zouden willen van lichaamseigen materiaal, die met het hart meegroeit.”
In 2000 werd in Harvard een doorbraak in het onderzoek naar lichaamseigen hartkleppen bereikt. Onderzoeker Simon Hoerstrup, die momenteel vanuit Zürich nauw samenwerkt met Baaijens’ groep, wist voor het eerst een lichaamseigen hartklep bij een schaap te implanteren. “Dat gebeurde aan de lage druk zijde van het hart”, benadrukt Baaijens. “De kleppen waren nog niet sterk genoeg om aan de hoge druk zijde goed te functioneren. Wij zijn toen betrokken bij het onderzoek om de mechanische eigenschappen van de kleppen te verbeteren. Ook zijn we overgestapt van dierlijk materiaal naar menselijke cellen.”
In 2005 promoveerde Anita Mol in Eindhoven op menselijke hartkleppen die in testsystemen sterk genoeg bleken om aan de hoge druk kant van het hart te worden gebruikt. “Met haar protocol gingen we vervolgens weer dierlijke hartkleppen produceren. Dat was nog vrij lastig, omdat het toch wat ander materiaal is. Nu ook de dierlijke hartkleppen in het laboratorium goed werken, zijn we toe aan dierproeven”, aldus Baaijens.
Die dierproeven zijn onderdeel van het TeRM-programma. Als ze succesvol zijn, is de verwachting dat binnen vijf jaar in het project Heart Valve Tissue Engineering towards Clinical Practice de eerste patiënten een gekweekte, lichaamseigen hartklep krijgen. Baaijens is ervan overtuigd dat dit zal lukken, al ziet hij nog wel wat uitdagingen. Van cruciaal belang is de vraag of de lichaamseigen hartkleppen inderdaad meegroeien met de patiënt. “Dat is een van de dingen die we uit het dierproefonderzoek willen leren. Maar we zijn optimistisch. In Zürich is vorig jaar gebleken dat een met tissue engineering gemaakt bloedvat, geïmplanteerd in een jong schaap, de anatomische groei van dat schaap netjes volgt.”
De Eindhovense onderzoeksgroep werkt in dit project niet alleen samen met Zürich, maar ook met spin-off bedrijf QTIS en het UMC Utrecht. “Die samenwerkingsverbanden zijn essentieel voor het onderzoek. QTIS zal zich bezighouden met het ontwikkelen van protocollen en gecontroleerde laboratoriumomstandigheden en de ziekenhuizen dragen zorg voor de klinische trials.”

Een gat in het kraakbeen van de knie (foto links) wordt gedicht met een afbreekbare mal met kraakbeencellen van de patiënt.
Foto: Bart van Overbeeke

Kraakbeen kweken
Beschadigd kraakbeen heelt niet of nauwelijks, maar tissue engineering maakt mogelijk wat het lichaam zelf niet kan. Buiten het lichaam kweken van vervangend kraakbeen is tot nu toe de enige vorm van regeneratieve geneeskunde die in mensen wordt toegepast. De techniek is aantoonbaar beter dan de gangbare therapie, maar is duur en vereist meerdere operaties die een langdurig herstel vergen. Daarom werken artsen en onderzoekers binnen het TeRM-programma aan een nieuwe celtherapie, waarvoor maar één operatie nodig is en de revalidatietijd halveert.
Kraakbeen is de schokdemper van onze gewrichten. Het is een taai en sterk weefsel dat veel kan hebben, maar áls er schade optreedt, bijvoorbeeld door een sportblessure, is die meestal blijvend. Kraakbeenschade treft vaak jonge mensen in de bloei van hun leven. Daniël Saris, orthopeed in het Universitair Medisch Centrum Utrecht (UMCU), illustreert dit met een MRI-foto van een geblesseerde knie van een hockeyspeelster. Zelfs voor een leek is het gat in het kraakbeen te zien. Het weggeslagen kraakbeen ‘zwerft’ in dit geval nog rond in het kniegewricht. Tot voor kort kon een patiënt als deze alleen behandeld worden met een zogenoemde microfractuurbehandeling. “Daarbij maken we gaatjes in het onderliggende bot, zodat stamcellen uit het binnenste van het bot het ontbrekende kraakbeen vervangen en uiteindelijk uitgroeien tot nieuw weefsel”, vertelt Saris. “Die oplossing is verre van ideaal. Vaak ontstaat er littekenweefsel en blijven patiënten klachten houden. Met celtherapie is het weefselherstel van hogere kwaliteit.”
Saris heeft samen met een groep chirurgen uit België, Duitsland en Kroatië de microfractuurbehandeling in een klinische trial vergeleken met ACI, wat staat voor Autologous Chrondrocyte Implantation (chondrocyten zijn kraakbeencellen). Bij deze celtherapie wordt een kleine hoeveelheid kraakbeencellen van de patiënt afgenomen en in het laboratorium opgekweekt tot er genoeg zijn om het gat in het kraakbeen te vullen. Dit bleek beter kraakbeen op te leveren dan de gangbare microfractuurbehandeling. Wel kost de behandeling veel tijd.
“Kraakbeencellen zijn één van de langzaamste cellen die we hebben”, vertelt onderzoeker en ondernemer Jens Riesle. “In het lichaam delen ze zich nauwelijks, vandaar dat kraakbeen zo moeilijk herstelt. Ook in het laboratorium kost het kweken van kraakbeencellen minstens enkele weken. Dat maakt ACI een kostbare behandeling.” Riesle is een van de oprichters van CellCoTec, een spin-off bedrijf van de UT. CellCoTec ontwikkelt in nauwe samenwerking met de orthopedische afdeling van het UMCU een celtherapie waarmee kraakbeen kan worden hersteld zonder dat daar dure en tijdrovende celkweek voor nodig is. De basis voor de nieuwe therapie werd gevormd door het onderzoek van UT-promovenda Jeanine Hendriks. “Het revolutionaire van deze therapie is dat we kraakbeencellen ín het lichaam ertoe aanzetten om het defecte kraakbeen te repareren”, zegt Riesle. “Er komt geen celkweek aan te pas.” De truc zit hem in het combineren van celtypen. Gekweekte kraakbeencellen kunnen minder goed weefsel maken dan verse cellen, maar daarvan hebben de patiënten er te weinig om in korte tijd een gat in het kraakbeen met nieuw weefsel op te vullen. Nu blijkt echter dat verse kraakbeencellen gemixt met beenmergcellen van dezelfde patiënt ook in staat zijn om nieuw weefsel te maken. Zelfs als het mengsel maar twee procent verse kraakbeencellen bevat, ontstaat er meer functioneel weefsel dan met gekweekte kraakbeencellen alleen. Riesle: “In één operatie wordt kraakbeenweefsel en beenmerg van de patiënt afgenomen. De benodigde cellen worden geïsoleerd, gemixt en gezaaid op een biologisch afbreekbare mal ter grootte van het ontbrekende kraakbeen en vervolgens teruggeplaatst in de knie. In de knie organiseren de cellen zich uiteindelijk tot nieuw, functioneel kraakbeenweefsel.” De techniek heeft als voordeel dat de patiënt al vrij snel na de operatie zijn knie weer kan belasten, omdat de mal de functie van kraakbeen overneemt zolang het nieuwe weefsel nog niet af is. De belasting zorgt bovendien voor een soort training, waardoor het nieuwe weefsel sneller de sterkte en elasticiteit van kraakbeen krijgt. In de komende jaren zal de therapie worden getest bij geiten. Bij goede uitkomst van de dierstudies verwacht Saris binnen vijf jaar de eerste menselijke patiënten te kunnen behandelen. “De dierproeven zijn nodig om te bewijzen dat kraakbeenherstel op deze manier, in het lichaam, mogelijk is. Er hoeven geen wezenlijke nieuwe chirurgische technieken te worden ontwikkeld. Wel is er nog veel onderzoek nodig op het gebied van beeldvormingstechnieken. We willen MRI inzetten om enerzijds de kraakbeendefecten vroeger op te sporen en anderzijds het herstel van het weefsel na de ingreep te kunnen volgen”, vertelt Saris. De ontwikkeling van beeldvormingstechnieken doet Saris samen met collega’s van het UMC instituut ImagO en het Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam. Ook leidt hij collega’s op om de benodigde operaties te kunnen doen. Ondertussen zal CellCoTec zich bezighouden met het ontwikkelen van een disposable apparaat waarin de cellen van een patiënt tijdens een operatie gemixt en gezaaid worden. Doel is de kosten zo laag te houden dat de investering voor een ziekenhuis geen drempel vormt om de behandeling aan te bieden. Zowel Riesle als Saris heeft er vertrouwen in dat deze nieuwe vorm van celtherapie snel zijn weg naar de patiënt zal vinden. “Dit is echt onderzoek dat is ingegeven door een klinische vraag en daarom is het ook gehonoreerd door SmartMix”, zegt Saris. “Met dit project lossen we een concreet probleem op en brengen we de regeneratieve geneeskunde een stap vooruit.”/.

De Twentse celbioloog Clemens van Blitterswijk is
kartrekker van TeRM. Foto: Gijs van Ouwekerk.

TU/e-hoogleraar Frank Baaijens. Foto: Bart van Overbeeke

Jens Riesle van het bedrijf CellCoTec. Foto: Ivar Pel

Orthopeed Daniël Saris. Foto: Ivar Pel